ONCOLOGÍA: SUPLEMENTO DE LEUCEMIA

Acercamientos diagnósticos y terapéuticos en leucemias

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Maribel Tirado Gómez, MD
Catedrática Asociada, Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico
Facultad del Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

Aspectos generales y clínicos

Las leucemias son un grupo heterogéneo de cánceres de la sangre cuya característica principal es la anormalidad en los contajes de las células que forman la sangre: las células blancas, las células rojas y las plaquetas.

Los signos y síntomas de los pacientes diagnosticados con leucemia son variados e incluyen debilidad generalizada, sangrado o formación espontánea de hematomas, fiebres y escalofríos, dolor en huesos y articulaciones, convulsiones, pérdida de peso, sudoraciones nocturnas, dificultad respiratoria, agrandamiento de nódulos linfáticos y de órganos abdominales como el bazo.

Clasificación

Las leucemias se clasifican de acuerdo a la presentación y evolución del cuadro clínico, así como de acuerdo a los tipos de células que la conforman. Las leucemias agudas tienen una progresión clínica rápida (semanas) y están caracterizadas morfológicamente por la presencia de células inmaduras o blastos. En contraste, las leucemias crónicas tienen una progresión clínica más indolente y las células que la componen poseen una morfología característica de células maduras. Desde la perspectiva morfológica, las leucemias mieloides están formadas por células que, en condiciones normales, dan origen a las células rojas, plaquetas y algunos tipos de células blancas como los monocitos, los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos. A su vez, las leucemias linfoides están formadas por linfocitos, un tipo de células blancas cuya función principal es la de producir anticuerpos y mediar la respuesta inmunológica del cuerpo.

En los últimos años, la clasificación de las leucemias incluye el reconocimiento de mutaciones tales como anormalidades cromosomales y mutaciones en genes y proteínas. Esto ha creado unos subtipos dentro de la clasificación de leucemias, lo cual permite definir mejor el pronóstico y el uso de terapias personalizadas, como veremos a continuación.

Diagnóstico

El diagnóstico de las leucemias se realiza a través de un aspirado y de la biopsia de médula ósea y por muestras de sangre periférica. En ocasiones, se realiza también una punción lumbar para obtener líquido cefalorraquídeo y determinar la presencia de células de leucemia en el sistema nervioso central.

La evaluación inicial es morfológica y de inmunohistoquímica, que permite evaluar el estado de maduración o diferenciación, así como la célula de origen (mieloide o linfoide). Otras pruebas que se realizan son los estudios citogenéticos para identificar cambios o anormalidades en los cromosomas; estudios de citometría de flujo para identificar las células que originan la leucemia (linfoides o mieloides, por ejemplo) y estudios moleculares tales como el PCR (polymerase chain reaction) para identificar otras mutaciones que pueden definir la evolución de la enfermedad (prognosis) e informar sobre tratamientos específicos.

Leucemia mielógena crónica (CML)

La leucemia mielógena crónica representa alrededor del 15% de todos los casos nuevos de leucemia. La edad promedio de los pacientes al momento de ser diagnosticados es de aproximadamente 64 años.

Esta leucemia se caracteriza por la presencia de la translocación entre los cromosomas 9 y 22. Una traslocación ocurre cuando un pedazo de un cromosoma se despega y se une a otro, creando un nuevo gen o gen de fusión. En el caso de la leucemia mielógena crónica, esta translocación entre cromosomas crea una proteína llamada tirosina quinasa BCR-ABL. Esta proteína les confiere a las células de leucemia la capacidad de replicarse sin control y de no sufrir muerte celular programada (apoptosis).

El descubrimiento de esta translocación y la tirosina quinasa anormal dio paso al desarrollo de una de las primeras terapias dirigidas en cáncer (targeted therapies). El imatinib (Gleevec) es un medicamento oral que se incorpora al interior de la tirosina quinasa BCR-ABL ocasionando un cambio en su estructura e inactivando la proteína. Otras generaciones de inhibidores de la tirosina quinasa se desarrollaron posteriormente, tales como el dasatinib (Sprycel), el nilotinib (Tasigna) y el bosutinib (Bosulif). Para la selección de un medicamento sobre otro se debe tomar en cuenta la edad del paciente, sus comorbilidades y su capacidad para tolerar la terapia.

Se ha descrito que uno de los mecanismos de progresión de la enfermedad que ha resultado en el desarrollo de resistencia a los medicamentos de primera línea es la aparición de mutaciones de punto al interior de la tirosina quinasa BCR-ABL. Una de estas mutaciones es la T315I, la cual se asocia con resistencia a todos los medicamentos descritos anteriormente. Para este grupo de pacientes, cuya leucemia expresa la mutación T315I, se ha desarrollado el medicamento ponatinib (Iclusig), que inhibe no solo la tirosina quinasa sino también otros receptores de la célula, tales como el receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGF).

Otro medicamento disponible para esta leucemia e indicado para pacientes que hayan fallado a varias líneas de tratamiento es el mepesuccinato de omacetaxina (Synribo), que es un inhibidor de la síntesis de proteínas.

Si bien en menor grado, el trasplante alogénico de medula ósea continúa siendo una opción de tratamiento para aquellos pacientes que no hayan tenido una respuesta clínica adecuada a los tratamientos antes descritos.

Leucemia linfocítica crónica (CLL)

La leucemia linfocítica crónica es la leucemia más común en adultos. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 72 años, y la enfermedad es más común en hombres que en mujeres. Esta leucemia puede presentarse con anormalidades en los contajes sanguíneos y con agrandamiento de los nódulos linfáticos, del hígado y del bazo.

Un elemento muy importante en la evaluación de una leucemia es obtener su perfil citogenético. Este perfil puede definir la prognosis y la respuesta al tratamiento en algunos casos. Por ejemplo, los pacientes con borramiento o deleción del cromosoma 17p tienen una tasa baja de respuesta a regímenes de quimio-inmunoterapia, como la combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab.

No todos los pacientes con diagnóstico de leucemia linfocítica crónica son tratados al momento de ser diagnosticados. Un paciente con linfocitosis, pero sin linfadenopatía, citopenias o visceromegalia, no se beneficia del tratamiento, pues los estudios no han demostrado un aumento de sobrevida al tratar a los pacientes con pocas manifestaciones de la leucemia.

Hay una serie de criterios que pueden indicar la necesidad de iniciar un tratamiento, tales como fatiga o astenia severa, sudoraciones nocturnas, pérdida de peso, fiebres no relacionadas con infecciones, aumento en el tamaño de la linfadenopatía, aumento en el tamaño del bazo, anemias y trombocitopenias progresivas. Otras consideraciones importantes al decidir el tratamiento de estos pacientes son la edad y las comorbilidades, que pueden afectar severamente su tolerancia al tratamiento.

Históricamente, se han utilizado varias quimioterapias en el manejo de la leucemia linfocítica crónica. Entre estas, debemos mencionar los antimetabolitos como la cladribina (Leustatin), la fludarabina (Fludara) y la pentostatina (Nipent). Se han utilizado agentes alquilantes tales como la bendamustina (Treanda) y el clorambucil (Leukeran). Otros agentes que se usan son la ciclofosfamida y los esteroides.

Con el paso de los años, se han identificado proteínas responsables del desarrollo de esta enfermedad, lo que facilitó el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas. Entre las terapias para esta enfermedad, se encuentran los anticuerpos monoclonales, que son moléculas desarrolladas en el laboratorio que se unen a antígenos o proteínas específicas de las células de leucemia. Entre los medicamentos aprobados bajo esta categoría, se encuentran los anticuerpos contra el CD52 como el alemtuzumab (Campath), así como varios anticuerpos contra el CD20 como el obinutuzumab (Gazyva), el ofatumumab (Arzerra), el rituximab (Rituxan) y el rituximab con hialuronidasa humana (Rituxan Hycela).

Otras terapias que se utilizan en esta leucemia son el ibrutinib (Imbruvica) y el acalabrutinib (Calquence), que son inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton. La tirosina quinasa de Bruton es una quinasa que tiene un rol en los procesos de maduración de los linfocitos B, los que están afectados en esta leucemia.

El idelalisib (Zydelig) y el duvelisib (Copiktra) son medicamentos inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa que, a su vez, se encuentra presente en los linfocitos causantes de esta enfermedad.

Finalmente, el venetoclax (Venclexta), que es un inhibidor de BCL-2, ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. La proteína BCL-2 se ha relacionado con la prevención de la muerte celular programada o apoptosis.

Esta variedad de terapias es la responsable de que hoy en día, la mayoría de los pacientes con leucemia linfocítica crónica reciban como tratamiento inicial uno que no está basado en quimioterapias convencionales. El grueso de los pacientes que necesitan ser tratados reciben inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, solamente o en combinación con anticuerpos monoclonales. Este acercamiento terapéutico es responsable de la disminución en toxicidades y en la mortalidad en el manejo de esta enfermedad.

Leucemia linfoblástica aguda (ALL)

La leucemia linfoblástica aguda es la forma más común de leucemia en niños. En adultos, su incidencia aumenta a medida que aumenta la edad y se asocia a mutaciones que le confieren una alta probabilidad de recaídas.

Esta leucemia en particular tiene afinidad por infiltrar el sistema nervioso central, lo que en ocasiones causa convulsiones y déficits de los nervios craneales.

El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda consta de 3 fases: inducción, consolidación y mantenimiento. En la etapa de inducción se provee quimioterapia con la finalidad de alcanzar una remisión o la eliminación de las células de leucemia de la médula. Luego, en la consolidación, se utilizan algunas drogas en dosis mayores y se dan tratamientos intratecales a través de una punción lumbar para eliminar o evitar la infiltración leucémica del sistema nervioso central. En la tercera etapa –de mantenimiento– se utilizan drogas en dosis menores con la finalidad de disminuir las posibilidades de recaída de la enfermedad.

Históricamente, en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda se ha utilizado una combinación de agentes quimioterapéuticos, tales como metotrexato, citarabina, vincristina, vincristina liposomal, clofarabine, nelarabine, ciclofosfamida, asparaginasa y 6-mercaptopurina. Sin embargo, en años recientes se han desarrollado nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad.

Cerca del 25% de los adultos con leucemia linfoblástica aguda poseen la translocación entre los cromosomas 9 y 22 o el cromosoma Filadelfia en las células leucémicas. En este grupo de pacientes, los inhibidores de la tirosina quinasa de BCR-ABL (imatinib, dasatinib) se han utilizado mostrando una disminución en la tasa de recaídas.

Otro medicamento aprobado para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda es el blinatumomab (Blincyto). Este es un tipo de medicamento llamado anticuerpo acoplador biespecífico de células T (BiTE). Actúa al dirigir las células T del organismo (parte del sistema inmunitario) para atacar y destruir las células que tienen la proteína CD19 en su superficie (la CD19 se encuentra en la superficie de leucemias de células B).

Otro medicamento para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda es el inotuzumab ozogamicin (Besponsa). Este está formado por un anticuerpo contra CD22 combinado con calicheamicina, la cual actúa afectando la unión de la doble hélice del DNA en la célula de leucemia y, por ende, la elimina.

En los últimos años, se ha aprobado el uso de “CAR-T” o “chimeric antigen receptor” en pacientes con leucemia linfocítica aguda que han recaído luego de al menos dos líneas de tratamiento. Este tratamiento consiste en remover los linfocitos T del paciente y modificarlos genéticamente a fin de que puedan reconocer los antígenos de las células de cáncer (en este caso de leucemia) e iniciar una respuesta inmunológica más fuerte y efectiva destruyendo las células malignas. En Puerto Rico, se espera poder ofrecer la terapia de CAR-T en el programa de trasplante del hospital Auxilio Mutuo en los próximos meses.

Leucemia mielógena aguda (AML)

La leucemia mielógena aguda es una de las leucemias más comunes en adultos. La edad promedio al momento de ser diagnosticada es de 68 años. Las leucemias mielógenas agudas son un grupo sumamente heterogéneo de leucemias. De entrada, se debe evaluar el estado funcional del paciente y sus otras condiciones de salud para determinar su tolerancia a la variedad de intensidad de los tratamientos disponibles. Por otro lado, es imperativo describir las anormalidades cromosomales, hallazgos de citometría de flujo y mutaciones (FLT3, IIDH1/2, c-Kit, entre otras) a fin de poder diseñar una terapia personalizada para los pacientes, tomando en cuenta las cualidades específicas de sus leucemias.

La presencia de la translocación entre los cromosomas 15 y 17 es diagnóstica de leucemia promielocítica aguda. En esta, la presentación clínica puede incluir el desarrollo de coagulación intravascular diseminada, que puede ser fatal. Sin embargo, tiene una alta tasa de curación con medicamentos no quimioterapéuticos, tales como el ácido transretinoico, el trióxido de arsénico y el gemtuzumab ozogamicina. El ácido transretinoico y el trióxido de arsénico son agentes de diferenciación.
Estos medicamentos ayudan a los blastos (células inmaduras) a madurar hasta convertirse en glóbulos blancos normales. Por ende, no son propiamente agentes citotóxicos como las quimioterapias.

El gemtuzumab ozogamicina es un anticuerpo monoclonal que se adhiere a la proteína CD33 de las células de leucemia. Este anticuerpo está unido a una toxina llamada calicheamicina. Una vez que el medicamento se una al CD33, la célula internaliza la calicheamicina, (una toxina derivada de la bacteria Micromonospora echinospora) y se destruye.

Los pacientes con otros tipos de leucemia mielógena aguda y que poseen un buen estado funcional suelen recibir una combinación de quimioterapia coloquialmente llamada “3 + 7”. En ella se administran 3 días de una antraciclina y 7 días de citosina arabinosa. Sin embargo, en los últimos años, otros medicamentos se han unido al armamentario contra esta enfermedad.

Una de estas nuevas drogas es CPX-371 (Vyxeos), que es una formulación liposomal con una cantidad fija de la combinación de citarabina y daunorubicina. Este medicamento está indicado para pacientes con un historial previo de malignidades hematológicas (síndromes mielodisplásicos) o para aquellos que han desarrollado su leucemia luego de exponerse a agentes quimioterapéuticos por diagnósticos previos de cáncer (por ejemplo, cáncer de mama).

Para pacientes cuya leucemia posee mutaciones en la proteína FLT3, se administran inibidores de FLTs tales como midostaurina (Rydapt) u otros inhibidores de FLT3 que se utilizan en escenarios de recaída, tales como el gilteritinib (Xospata). Otras mutaciones a evaluar y que están presentes en un 20% de estos pacientes son las de IDH1 y IDH2. Las moléculas de IDH son responsables de silenciar la expresión de genes a través de mecanismos epigenéticos. Existen dos medicamentos aprobados para pacientes con estas mutaciones: enasidenib (Idhifa), que es un inhibidor selectivo de IDH2, e ivosidenib (Tibsovo), un inhibidor selectivo de IDH1.

Otra aprobación importante es la de venetoclax (Venclexta), un inhibidor de BCL-2 en combinación con agentes demetilantes (decitabina, azacitidina) para pacientes con leucemia mielógena aguda que no estén aptos para recibir quimioterapias intensas.

Hay otros medicamentos que actúan sobre mutaciones en la vía de Hedgehog. El glasdegib (Daurismo) es un medicamento que actúa sobre una proteína en esta vía y que se puede utilizar con la quimioterapia en personas con leucemia mielógena aguda recién diagnosticada que tienen 75 años o más, o que no están lo suficientemente sanas como para tolerar la quimioterapia fuerte.

Comentario

En los últimos años, se ha descrito la variedad de mutaciones en las leucemias, de forma tal que no existe una terapia uniforme, sino que cada vez se personaliza más el tratamiento. Décadas de investigación científica en las leucemias han servido para identificar nuevas anormalidades genéticas que se han convertido en dianas terapéuticas ofreciendo alternativas variadas de tratamiento para los pacientes de leucemia. De cara al futuro, se debe fomentar la participación en estudios clínicos a fin de acelerar el desarrollo de mejores tratamientos para estas enfermedades.

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