Suplemento Endocrinología

Terapias antihiperglucémicas y la enfermedad cardiovascular:

¿Es el remedio peor que la enfermedad?

Los medicamentos antihiperglucémicos pueden impactar en la salud cardiovascular (CV). La mayoría tiene un efecto neutro en ella, pero algunos se asocian a fallo congestivo cardiaco, infarto y muerte. El uso de empaglifloxin y de liraglutide en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular ha demostrado una reducción significativa en resultado primario compuesto de muerte CV, infarto al miocardio e infarto isquémico cerebral.

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Myriam Z Allende Vigo, MD, MBA, FACP, FACE
Endocrinóloga Catedrática de Medicina de Recinto de Ciencias Médicas Presidenta de Capítulo de Puerto Rico del American Association of Clinical Endocrinologists Práctica Privada en Humacao

La enfermedad cardiovascular (CV) es la causa principal de muerte y morbilidad en personas con diabetes mellitus o puede causar incapacidad o acortar la expectativa de vida. Para reducir la enfermedad CV, se busca disminuir sus factores de riesgo, como la hiperglucemia, la hipertensión arterial, la obesidad, la hipercolesterolemia y el tabaquismo. Muchas terapias antihiperglucémicas se han vinculado con aumento de enfermedad y muerte CV. ¿Es pues, el remedio peor que la enfermedad?

Las sulfonilureas (SU) de primera generación se asociaron a un aumento de muerte CV en el estudio de UGDP. Otras sulfonilureas se asocian a una alteración en el preacondicionamiento a isquemia, por lo que quienes las usan podrían tener un aumento en infarto al miocardio. Además, la hipoglucemia mediada por SU puede llevar a arritmias cardiacas e infartos. En un metaanálisis, se encontró que el uso de SU cómo monoterapia (glimepiride, glicazida, glibenclamida y tolbutamida) vs. metformina se asoció a aumento de mortalidad CV, infartos de miocardio no fatales y riesgo de muerte. Aunque continúe la controversia sobre el uso de SU y aumento de enfermedad CV, sin duda, estas no son la terapia de elección para manejo inicial de pacientes con diabetes y en riesgo de un evento CV.

La metformina, fármaco de elección para manejo de diabetes 2, tiene efectos beneficiosos en factores de riesgo tales como el peso, lípidos, hipertensión y glucemia. En un subgrupo de personas obesas con diabetes (estudio UKPDS) mostró una reducción significativa en el riesgo de infartos cardiacos, mortalidad total y mortalidad relacionada con diabetes.

Las glitazonas aumentan el riesgo de fallo cardiaco, por lo que su uso no se recomienda en envejecientes en riesgo de fallo congestivo. El uso de rosiglitazona se prohibió por asociarse a infartos de miocardio, pero luego se revirtió esa decisión ante un reanálisis de los datos. Por el contrario, la pioglitazona ha mostrado beneficios para la salud cardiovascular (estudios PROactive, PERISCOPE y CHICAGO). Tras los eventos con rosiglitazona (año 2008), la FDA ha requerido estudios de seguridad CV a todos los medicamentos antihiperglucémicos. Estos se han llevado a cabo en las terapias basadas en incretinas (glucagon-like-peptide-1 GLP-1; dipeptidyl peptidase 4 inhibitor DPP 4i) y los inhibidores de cotransporte de sodio/glucosa (sodium glucose transporter 2 inhibitors= SGLT2i). Comentamos aquí los ya publicados.

Los estudios de seguridad CV evalúan un resultado primario compuesto de muerte CV, infarto al miocardio, infarto isquémico cerebral en pacientes con diabetes 2 con eventos o en riesgo de enfermedad CV. El resultado secundario se compone de muerte CV, derrame, infarto, fallo cardiaco, hospitalización por angina inestable y revascularización coronaria.

Tres de los cuatro DPP4i en el mercado de los Estados Unidos han dado los resultados de sus estudios. En el estudio SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction study) no se encontró diferencia significativa en el resultado primario, pero sí hubo un aumento en hospitalizaciones por fallo cardiaco. Los resultados de TECOS (Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin) clarificaron que este efecto no es uno de grupo. Sitagliptina tampoco aumentó enfermedad CV. Los resultados del EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin) sugieren que alogliptina es seguro desde punto de vista CV.

Los resultados de los estudios con GLP-1 (LEADER y ELIXA) muestran superioridad para el uso de liraglutide, mientras que el resultado es neutro para el uso de lixisenatide. En LEADER con liraglutide se vio menor riesgo de eventos primarios.

La insulina tiene efectos tanto pro como anti-aterogénicos. En el estudio ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) el uso de la insulina basal fue neutro en cuanto a eventos cardiovasculares adversos.

La seguridad CV del SGLT2 empagliflozin se determinó en el estudio EMPA-REG OUTCOME. Tanto empagliflozin como canagliflozin y dapagliflozin se asocian a reducciones en factores de riesgo CV como el peso, presión sistólica y glucemia en pacientes con diabetes tipo 2. El EMPA-REG OUTCOME es el primer estudio de seguridad CV en personas con diabetes en demostrar mejoría en resultados primario y secundario. El uso de empagliflozin evitó más de un tercio de muertes CV, con una reducción relativa de 38%; redujo la mortalidad total por 32%; y mostró una reducción relativa de 35% de hospitalizaciones por fallo cardiaco.

Comentario

Hasta el presente, la mayoría de las terapias antihiperglucémicas no aumentan la enfermedad CV. Algunas terapias antihiperglucémicas disminuyen el riesgo de mortalidad CV. Se debe seleccionar siempre la terapia de una manera individualizada para maximizar los beneficios y evitar que el remedio no sea peor que la enfermedad.

Referencias

  • Winter; Ochsner J. 2014;14(4): 616–632 Cardiovascular Safety Profile of Currently Available Diabetic Drugs.
  • Smith, R. Diabetes Care. 2016 May; 39(5): 738-742. Evaluating the Cardiovascular Safety of New Medications for Type 2 Diabetes: Time to Reassess?
  • European Heart J. 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ehjcvp/pvv035 32-43 First published online: 7 September 2015 Cardiovascular safety of anti-diabetic drugs.
  • Marso et al. N Engl J Med 2016; 375:311-322; July 28, 2016; Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.
  • Mannucci, E et al. Drug Healthc Patient Saf. 2015; 7: 113–120 Cardiovascular effects of basal insulin