Suplemento Patología

Paradigmas de oncogénesis del VPH:

Relación con el cáncer de cérvix y de cabeza y cuello

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Lurmag Orta, MD, FCAP, FASCP
Patóloga Anatómica y Clínica Patología Oncológica Quirúrgica San Pablo Pathology Group Secretaria, Academia de Patología y Medicina de Laboratorio

Los avances científicos de la década de 1980 demostraron el rol que tienen los virus como agentes oncogénicos. Uno de los descubrimientos de mayor trascendencia es la asociación del virus de papiloma humano (VPH) como causante del cáncer de cérvix y las lesiones anogenitales. Veinte años más tarde, quedó establecida la importancia del VPH en la carcinogénesis del carcinoma de cabeza y cuello.

Epidemiología del VPH

Existen cerca de 200 serotipos de VPH, clasificados en alto (ej. 16, 18) y bajo riesgo (ej. 6, 11) en base a los 2 patrones de interacción del virus con las células infectadas. El VPH de bajo riesgo interactúa con las células de manera transitoria, causando lesiones de bajo grado o siendo eliminado sin ser detectado clínicamente. En cambio, el VPH de alto riesgo causa una proliferación celular que persiste y aumenta el riesgo de una transformación maligna.

El 99% de casos de cáncer de cérvix se relaciona con el VPH de alto riesgo. Aun así, la mayoría de las personas infectadas no progresan a una lesión maligna. Las lesiones anogenitales causadas por el VPH afectan en mayor proporción a las mujeres.

Históricamente, el uso de tabaco era el mayor factor de riesgo para el cáncer de cabeza y cuello. En la actualidad, el VPH de alto riesgo es responsable de la mayoría de los tumores en la orofaringe (amígdalas, base de lengua y paladar). Estos pacientes, en su mayoría hombres, lo presentan a una edad más temprana y con menos factores de riesgo.

Diagnóstico patológico

De acuerdo a las guías más recientes, el cernimiento* con citología de cérvix (conocido como papanicolaou o pap smear) debe realizarse en mujeres mayores de 21 años. La clasificación de Bethesda 2001 se utiliza para estratificar las lesiones en grupos de alto y bajo riesgo. Solo aquellas mujeres mayores de 30 años, o con diagnóstico de células atípicas (ASC-US) deben someterse a estudios de VPH. En este estudio se detecta el DNA viral de alto riesgo. Dependiendo del diagnóstico y características clínicas, se realiza una colposcopía para poder visualizar la lesión y tomar biopsias dirigidas.

Clasificación Bethesda 2001 (modificada)
  • Anomalías de células epiteliales: escamosas
    • Células escamosas atípicas (ASC)
      • De significado indeterminado (ASC-US)
      • No puede descartar HSIL (ASC-H)
    • Lesión epitelial escamosa de bajo grado (LSIL)
    • Lesión intraepitelial escamosa de alto grado(HSIL)
    • Carcinoma de células escamosas

Clasificación proyecto LAST (para cérvix)

  • Displasia leve = LSIL - CIN 1
  • Displasia moderada = HGSIL – CIN 2
  • Displasia severa = HGSIL – CIN 3

*CIN = Neoplasia intraepitelial cervical

La nueva terminología para lesiones precancerosas se estableció en la conferencia de consenso LAST (Lower Anogenital Squamous Terminology Standarization Project) para establecer una nomenclatura más uniforme y reproducible. Esta clasifica las lesiones en alto y bajo grado, de manera similar a la clasificación de Bethesda 2001, de manera que los resultados se puedan comparar y las lesiones se puedan estratificar en grupos de diferente comportamiento biológico y manejo clínico.

El p16 es un marcador subrogado (surrogate marker) para el VPH, ya que refleja la activación de las oncoproteínas virales E6/E7, relacionadas con la proliferación del virus. Esta prueba se realiza mediante un estudio de immunohistoquímica en los bloques de parafina. Se ha demostrado la utilidad de este marcador para distinguir las lesiones de alto grado de las lesiones reactivas benignas, ya que p16 está presente en el 99% de los casos de CIN-3, pero solo en el 5% de los casos de CIN-1. En casos selectos donde la citología es de alto grado pero no se encuentra una lesión histológica, se puede realizar el p16 para una evaluación más completa.

En cuanto a las lesiones de orofaringe, se siguen clasificando las lesiones precancerosas en displasia escamosa de bajo, moderado y alto grado (mild / moderate / severe dysplasia). El tipo de cáncer más común en lesiones VPH-positivas es el carcinoma escamoso de tipo basaloide (squamous cell carcinoma of basaloid type). En biopsias positivas para carcinoma se recomienda la prueba de p16 para estratificar a estos pacientes. En casos de duda, se puede realizar una prueba de VPH DNA. Hoy en día no se recomienda el cernimiento de VPH DNA en muestras de la cavidad oral, ya que no se conoce la relevancia, si alguna, de un resultado positivo.

Implicancias clínicas

En mujeres mayores de 30 años con estudio de VPH positivo, se recomienda una colposcopía, ya que tienen un mayor riesgo de tener una lesión precancerosa, aún con una citología negativa.

En el caso del cáncer de cabeza y cuello, se ha demostrado que los tumores VPH-positivos responden mejor al tratamiento, con una mejor sobrevida y menos recurrencias en comparación con los VPH-negativos. En el pasado, los pacientes se presentaban con un estadio avanzado y, por lo tanto, se preferían la radiación y la quimioterapia a las resecciones quirúrgicas radicales. Ya que los tumores VPH-positivos se presentan como lesiones más pequeñas, en pacientes más saludables y con mejor pronóstico, la cirugía ha retomado su papel en el manejo clínico. La cirugía robótica es mínimamente invasiva y se utiliza para las resecciones transorales de estos tumores, a fin de evitar las complicaciones a largo plazo que afectan la calidad de vida del paciente. Una ventaja de la cirugía es poder definir un estadio patológico, incluyendo extensión del tumor, número de nódulos linfáticos con metástasis, extensión extracapsular y evaluación de márgenes de resección. Un estudio reciente demostró que el estadio basado en el reporte de patología es diferente al estadio clínico en el 40% de los casos, evitando en un 24% de los pacientes el uso de terapia adyuvante. Con esta información se puede planear una terapia individualizada y, así, minimizar la morbilidad asociada a la terapia adyuvante.

Prevención

A solo una década de la aprobación de la vacuna para el VPH, se ha demostrado que es del 90-98% eficaz en la prevención de infección de VPH de alto riesgo en la cérvix, reduciendo a su vez la incidencia de cáncer y las lesiones precancerosas. La aprobación de la vacuna tetravalente para ambos géneros supone la posibilidad de la prevención de otros tumores relacionados al VPH, como los de cabeza y cuello. Por lo tanto, es importante promover la vacunación en ambos géneros.

Comentario

Estudios indican que todavía existen muchas dudas, tanto en los pacientes como en los proveedores de salud, sobre las formas de transmisión del VPH y las repercusiones de un diagnóstico positivo. Es importante tener claro este aspecto psicosocial para proveer el mejor cuidado a nuestros pacientes.

Referencias

  1. Darragah, TM, et al. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standarization Project for HPV-associated lesions. Arch Pathol Lab Med. 2012. 136(10): 1266-97.
  2. D’Souza, G and Dempsey, A. The role of HPV in head and neck cancer and review of the HPV vaccine. PrevMed 2011.53(S5-S11).
  3. Massad, LS, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis. 2013. 17(5): S1-S27.
  4. Mydlarz, WK, et al. The role of surgery for HPV-associated head and neck cancer. Oral Oncol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.oralonc...
  5. Saslow, D, et al. ACS, ASCCP and ASCP pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. J Low Genit Tract Dis. 2012. 16(3): 175-204.
  6. Solomon, D, et al. The 2001 Bethesda System. JAMA. 2002. 287 (16):2114-2119.

*Si bien la palabra cernimiento aún no es reconocida por el Diccionario de la Real Academia de la Lengua Española, es un neologismo muy razonable, ampliamente utilizado en Puerto Rico y en otros lugares de Latinoamérica (se usan también: tamizaje, despistaje, escrutinio, rastreo o screening en inglés).