Suplemento Especial HIV

Historia de los inhibidores de proteasa:

Su pasado, presente y futuro, y el rol del tercer agente antiviral en la terapia de VIH

El desarrollo de medicamentos para el tratamiento de la infección por VIH ha llevado a un cambio dramático en la morbilidad y mortalidad de esta infección. En especial la evolución en las combinaciones y formulaciones de los fármacos ha permitido alcanzar resultados cada vez mejores en el tratamiento y en el control de esta enfermedad. Afortunadamente, esta evolución continúa para así disponer cada vez de mejores agentes terapéuticos.

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Wilfredo Jay Cuevas, MD, AAHIVS
Ex presidente, Asociación de Médicos Tratantes de VIH de Puerto Rico Hospital Ryder, Humacao

Inicios de combinaciones de antirretrovirales

Para mediados de la década de 1990, la tasa de morbilidad y mortalidad relacionada con el diagnóstico de VIH/SIDA disminuyó abruptamente gracias a la introducción de los inhibidores de proteasa como el tercer agente en las terapias antirretrovirales. Así, en los últimos 18 años hemos observado cómo la infección por VIH ha pasado de ser una enfermedad fatal intratable a una enfermedad crónica medicamente manejable.

En 1996 se introdujo un tercer componente en la combinación de antirretrovirales en la terapia de VIH: los inhibidores de la proteasa. Se justificó clínicamente la combinación del uso de hasta tres fármacos en un régimen, también llamado “coctel”, para prevenir la resistencia viral temprana a las combinaciones de dos agentes antirretrovirales con relativa pobre supresión viral. Esas nuevas combinaciones se componían de dos inhibidores de las nucleasas y tenían, además, un inhibidor de la proteasa. En la práctica esto sumaba un total de 12 a 15 pastillas diarias y de allí se derivaba el nombre de “cocteles”.

Presente

La historia de este tratamiento ha evolucionado hacia el desarrollo de nuevos inhibidores de proteasa. Hoy en día, estos han sido simplificados a una pastilla al día, son mejor tolerados y tienen un excelente perfil de seguridad. La conveniencia de esta dosificación de una vez al día se ajusta al ser reforzado el medicamento por otro agente con la capacidad de inhibición farmacológica de los inhibidores de proteasa. Así aumenta y/o se alarga la exposición y media vida de estos fármacos.

Actualmente, dos de los inhibidores de la proteasa ya aprobados son recomendados como componentes de primera línea por la mayoría de las guías de tratamiento para el VIH. Estos, darunavir y atazanavir, comparten las características de ser reforzados por dosis bajas de ritonavir. Este último es un inhibidor de proteasa con actividad antiviral utilizado como parte de las terapias antirretrovirales desde la década de 1990. Si recordamos los efectos tóxicos a dosis completas (12 pastillas diarias), no es una opción, hoy en día. Pero a dosis mínima de una pastilla diaria, ritonavir de 100 mg, es utilizado como refuerzo ya que mejora la eficacia farmacológica (aumenta su potencia, disminuye la dosis y la cantidad de pastillas) de algunos de los inhibidores de la proteasa.

Presente y futuro

El fármaco ritonavir, aunque se ha seguido utilizando por su capacidad inhibitoria a nivel farmacológico, continúa presentando retos clínicos por sus efectos secundarios tales como: diarrea, náusea, desórdenes de lípidos, además de interacción con otros medicamentos. La complejidad farmacológica de ritonavir proviene de su capacidad de inhibición o inducción a nivel del citocromo P450.

Recientemente un nuevo agente, cobicistat, ha sido aprobado por su capacidad pura inhibitoria a nivel hepático, tanto como tableta simple como componente de una combinación de dosis fija (esta combinación ya había sido aprobada anteriormente). Este fármaco tiene características inhibitorias similares pero más limpias que el ritonavir, además de ser metabolizado por CYP3a4. Aunque se ha observado un efecto inhibitorio por cobocistat a nivel de la secreción renal tubular, clínicamente solo se ha detectado un aumento modesto y rápido de la creatinina sin afectar la filtración glomerular. Pero como precaución, cobicistat no está indicado en presentación coformulada en sujetos con excreción de creatinina por debajo 70 ml/min.

Futuro

Estamos a la espera de la muy próxima aprobación (a principios de 2015) de dos nuevas formulaciones, que incluyen los dos inhibidores de proteasa que se recomiendan de primera línea. Tanto darunavir como atazanavir están a punto der ser aprobados en coformulaciones fijas con cobicistat. La ventaja a considerar será la simplificación de terapias con regímenes de solo dos pastillas al día y que incluyen un inhibidor de proteasa.

Conclusión

Los inhibidores de proteasa reforzados se recomiendan, tanto en el tratamiento de primera línea como en pacientes que ya han experimentado tratamientos previos. Su utilización, como parte del armamentario en las terapias antirretrovirales, se remonta a 1996. Estos fármacos tienen –además de su potencia antiviral– la ventaja de una baja prevalencia de resistencia viral trasmitida y una alta barrera genética. Podemos encontrarnos en un momento importante de transición en la evolución del tratamiento de VIH y en el desarrollo de las combinaciones fijas con inhibidores de proteasas.