Suplemento Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED)

Enfermedad de Paget Juvenil:

¿Qué hay de nuevo?

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Francisco Nieves Rivera, MD, FAAP
Endocrinólogo Catedrático, Escuela de Medicina, UPR Presidente SPED

La enfermedad de Paget juvenil es una enfermedad rara. También se le conoce como hiperfosfatasemia congénita idiopática, hiperfosfatasia familiar idiopática, hiperfosfatasia hereditaria o hiperostosis cortical deformante juvenil.

Patogénesis

En esencia, la enfermedad de Paget se debe al aumento en la remodelación ósea acelerada que provoca deformidad en el hueso y dolor.1 La forma juvenil de la enfermedad de Paget es diferente a la del adulto. Se hereda de manera autosómica recesiva. El defecto se localiza en el cromosoma 8q24 debido a mutaciones o deleciones del gen TNFRSF11B.2 Como consecuencia de este defecto, la síntesis de osteoprotegerina (OPG, un miembro de de la familia de receptores del factor necrosante en el tejido o TNF), es deficiente (ver figura 1). Bajo condiciones normales, la OPG inhibe la diferenciación del osteoclasto y de esta manera la resorción y remodelación ósea.3

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Figura 1: Bajo condiciones normales la osteoproteregina (OPG) actúa sirviendo de inhibidor entre el receptor activador del factor nuclear (RANK) y su ligando (RANKL), disminuyendo así la maduración del osteoclasto. Esto se traduce en disminución en la remodelación ósea.

Características clínicas

La enfermedad de Paget juvenil suele verse temprano en la niñez, manifestándose por deformidad ósea con dolor, déficit en el desarrollo, estatura baja, agrandamiento progresivo de la cabeza, encorvamiento de huesos largos, dificultad en ambular, pectus carinatum (“pecho de paloma”), debilidad muscular y cambio temprano de los dientes.

Además, en asociación a la enfermedad de Paget juvenil pueden observarse degeneración en la retina y ceguera, y cólicos renales recurrentes debido a nefrolitiasis con piedras con alto contenido de calcio. Añadido a lo anterior, puede también presentarse aneurisma en la carótida interna.

Las complicaciones de la enfermedad de Paget juvenil comprenden el sobrellevar el dolor óseo crónico, el desarrollo de fracturas patológicas, desarrollo de quifoescoliosis y protrusión acetabular, sordera sensorineural a consecuencia del crecimiento anormal de los huesos del cráneo, osteoporosis y retraso en el desarrollo motor.4

Pruebas diagnósticas

Los hallazgos de laboratorio se caracterizan por elevación en niveles séricos de la fosfatasa alcalina y aumento en el nivel de hidroxiprolina en la orina.

Las radiografías suelen mostrar engrosamiento y agrandamiento del hueso.

Opciones terapéuticas

Hasta el presente, las terapias ensayadas incluyen una dieta adecuada y saludable, en particular en lo que respecta al contenido de calcio y vitamina D. Esto debe combinarse con un régimen de actividad física, siempre y cuando esto sea posible. A menudo el dolor es incapacitante y limita la movilidad del paciente. Los bifosfonatos (e.g., pamidronato) han sido utilizados al igual que la calcitonina con reportes de mejoría clínica, documentada por reducción en los niveles de la fosfatasa alcalina y en cambios radiológicos favorables.

Aunque la OPG recombinante sintética ha sido utilizada en adultos con enfermedad de Paget, esta no pudo ser continuada indefinidamente, toda vez que resulta muy inmunogénica.5

Inicios de nuevas alternativas

Por otro lado, el desarrollo de anticuerpos monoclonales, en específico en contra del RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear) ha dado un nuevo giro hacia posibles alternativas terapéuticas para la población afectada con esta enfermedad.

Un caso importante

Recientemente, un grupo de investigadores en Alemania se dio a la tarea de realizar un ensayo terapéutico en un paciente de 8 años de edad con enfermedad de Paget. Trabajó bajo la hipótesis de que la administración de denosumab podría compensar por la pérdida de OPG en la enfermedad de Paget juvenil con la mutación probada para el gen TNFRSF11B inmunoneutralizando el RANKL. La paciente presentó inicialmente una fractura de fémur a los 4 meses de vida. Sus pruebas de laboratorio mostraron elevación en los niveles de fosfatasa alcalina alcanzando un pico durante los primeros tres años de vida de 2800 U/L. Luego de varios cursos de pamidronato con alguna mejoría, los padres accedieron a la administración del desonumab.

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Figura 2: El anticuerpo monoclonal denosumab se une preferentemente al ligando (RANKL) del receptor activador del factor nuclear (RANK), interfiriendo así con la activación y maduración del osteclasto, con la consecuente inhibición de la resorción y remodelación ósea.

Los resultados con desonumab fueron inmediatos, experimentando el cese del dolor desde el mismo día de su administración con mejoría en la capacidad de ambular así como en su capacidad auditiva. No obstante, a esta mejoría clínica –y luego de cinco horas de la inyección– le siguió una hipocalcemia severa (calcio total 8,3 mg%, ionizado 3,5 mg%) que necesitó de tratamientos intensivos por varios días con calcio intravenoso por 17 días. Los indicadores de laboratorio de la enfermedad mejoraron como nunca antes, alcanzando un nadir en los niveles de fosfatasa alcalina de 600 U/L. En forma retrospectiva, los autores postulan que la hipocalcemia severa ocurrió debido a una enfermedad de hueso hambriento de calcio.

Una segunda administración de desonumab siguió luego de estabilizarse el nivel de calcio sérico. Siete semanas después de esta segunda administración la jovencita experimentó hipercalcemia (calcio total 16,3 mg%). Para ese entonces, los padres optaron por retirar el consentimiento y se descontinuó la administración de desonumab.

Sin embargo, la respuesta favorable que tuvo esta niña con enfermedad de Paget juvenil abrió nuevos caminos para explorar y seguir avanzando en lo que respecta al efecto inmunomodulador de los anticuerpos monoclonales y al desarrollo de nuevos agentes que sean mucho más inmunoespecíficos y de mayor utilidad para el bienestar de los pacientes.

Comentario

Si bien se trata de una enfermedad rara, se siguen investigando alternativas terapéuticas más efectivas y eficientes, entre las que el empleo de anticuerpos monoclonales parece ser bastante prometedor.

Referencias

  1. Ralston SH, Langston AL, Reid IR. Pathogenesis and Mangement of Paget’s disease of bone. Lancet. 2008 Jul 12; 372(9633):155-163.
  2. Juvenile Paget Disease, online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).
  3. Ralston SH. Juvenile Paget’s disease, familial expansile osteolysis and other genetic osteolytic disorders. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Mar; 22(1):101-11.
  4. Skowronska-Jozwiak E, Lorenc RS. Metabolic bone disease in children: etiology and management options. Treat Endocrinol. 2006; 5(5):297-318.
  5. Cundy T, Davidson J, Rutland MD, Stewart C, DePaoli AM. Recombint osteoprogeterin for juvenil Paget’s dis.. NEJM 2005; 353:918-923.
  6. Grasemann C, Schündeln MM, Hövel M, et al. Effects of RANKLigand Antibody (Denosumab) treatment on bone turnover markers in a girl with juv Paget’s disease. J Clin Endo Met. 2013 Aug; 98(8):3121-3126.