La microbiota intestinal:

Su impacto en la diabetes tipo 2, la obesidad y el síndrome metabólico
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Luis Raúl Ruiz Rivera, MD, FACE
Presidente, Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología, SPED

La prevalencia de obesidad y de diabetes tipo 2 ha aumentado dramáticamente en los últimos años. Hallazgos sugieren que la composición y la diversidad de la microbiota intestinal (conocida también como flora intestinal) puede tener un papel muy importante en ciertos desórdenes metabólicos.

La mayoría de los microorganismos residen en el intestino grueso y se relacionan con la digestión, el metabolismo, la extracción de nutrientes, la síntesis de vitaminas, la prevención de colonización de patógenos y la inmunomodulación. Hay un aumento de la obtención de energía de la dieta, de la regulación de la composición de los ácidos grasos libres y de la modulación de la secreción de péptidos del intestino, que se han propuesto como adyuvantes entre la microbiota y la obesidad. Sin embargo, esta relación entre diabetes, obesidad y microbiota intestinal no está aún del todo clara.

Composición de la microbiota

Los microorganismos colonizan todas las superficies del cuerpo humano que están expuestas al medio ambiente. Los microorganismos más comunes son:

  • Firmicutes (bacterias gran positivas) que representan un 60%, de los cuales los más importantes son: micoplasma, bacillus y clostridium;
  • Bacteroidetes gram negativos y actinobacterias gram positivas que son un 10%; y
  • 10 familias menores que componen el otro 30%.

En total, hay más de mil especies diferentes que están dominadas por los enterotipos, bacteroides, prevotella y ruminococcus independientes de la edad, la raza, el género o el BMI. Se estima que hay en total más de 1011 microorganismos en el intestino.

El establecimiento de la microbiota

El intestino fetal es estéril hasta el alumbramiento. Al nacer, se comienza a colonizar desde el encuentro con el canal vaginal, dependiendo también de la forma del parto. Los recién nacidos por vía vaginal tienen la microbiota vaginal materna y los nacidos por cesárea van a tener más staphylococus y propionibacterium.

Otro factor que influencia la microbiota es el método de alimentación. Los bebés que reciben lactancia materna van a tener más bifidobacterium y ruminococcus y menos e. coli, clostridium dificcile, b. fragilis y lactobacillus. Los que son alimentados con fórmula tendrán más enterobacterias como estreptococos, bacteroides y clostridium, además de bifidobacterium y atopobium. Al introducir los sólidos y a los 2 a 3 años, el infante ya tendrá una microbiota similar a la de un adulto, con los firmicutes y bacteroides, predominando el efecto de la dieta en la dinámica de la microbiota intestinal.

Hay datos de estudios longitudinales que muestran que la composición de la microbiota a través del tiempo es relativamente estable en los adultos saludables y se puede alterar transitoriamente por cambios en la dieta, las enfermedades y el medio ambiente. De hecho, los cambios en la dieta pueden llevar a un 57% de los cambios de la microbiota y la genética a no más de un 12% de los cambios.

Sin embargo, aún hacen falta estudios bien controlados para elucidar los mecanismos que relacionan estos cambios en la dieta con los cambios en la salud y en las enfermedades.

Modulación por antibióticos

Se ha correlacionado el uso de antibióticos y el cambio en la microbiota intestinal, lo que puede llevar a un aumento de peso y a obesidad. Así, el antibiótico llamado avoparcina –familia de la vancomicina– produce la colonización por el lactobacilo que es un promotor de crecimiento en animales y que se ha encontrado en altas concentraciones en la excreta de pacientes obesos. Esto puede explicar el aumento de peso en pacientes tratados con vancomicina. Sin embargo, la mayoría de los estudios clínicos se concentran en la composición y en la diversidad de la microbiota, pero permanece la incertidumbre acerca de si la manipulación con antibióticos se traduce en algún beneficio de los desórdenes metabólicos, tal como se observa en los estudios con animales.

Microbiota y desórdenes metabólicos

En las décadas recientes se ha visto un gran aumento de las enfermedades metabólicas. Este se atribuye esencialmente a un aumento en el consumo energético y disminución en el ejercicio. Sin embargo, aun en circunstancias en que no haya aumento del consumo de energía ni disminución del ejercicio, vemos un aumento en la prevalencia de enfermedades metabólicas, por lo que hay que considerar otros factores ambientales, como los cambios en la microbiota intestinal.

A pesar de los avances en genética no se ha podido esclarecer un genotipo general para los fenotipos en diabetes ni en enfermedades metabólicas. Otra situación es la epigenética del cambio en la dieta, en que la fibra ha sido sustituida por grasa. Todo esto implica que tendremos que llegar a dietas individualizadas para cada paciente.

Influencia de la microbiota en la obesidad

Hay teorías nuevas que relacionan la microbiota con la homeostasis de energía, según las que –debido a la vulnerabilidad del medio ambiente– esto puede llevar a un mal funcionamiento de la homeostasis causando enfermedades metabólicas. El primer descubrimiento se realizó en ratones con la mutación del gen de leptina; estos eran metabólicamente obesos y tenían una microbiota diferente, dominada por firmicutes y con menos bacteroidetes. El cambio en estos microorganismos se caracteriza por su capacidad aumentada de almacenar energía de la dieta. Además, tienen genes que forman enzimas que rompen los polisacáridos que no pueden ser digeridos, aumentando la producción de monosacáridos y ácidos graso de cadena corta y su conversión a triglicéridos en el hígado. Estos triglicéridos activan dos proteínas g [gpr41 y gpr43] en las células epiteliales del intestino, lo que a su vez activa la secreción del péptido YY que suprime la motilidad intestinal y retarda el tránsito intestinal. Por este mecanismo aumentan la absorción de nutrientes y la deposición, causando a su vez desórdenes metabólicos. Además, la microbiota disminuye la secreción del factor adiposo inducido por el ayuno, el cual es segregado por la lipasa lipoproteíca (lpl) intestinal que inhibe la actividad de lpl aumentando el almacenamiento de triglicéridos derivados del hígado. Todo lo expuesto contribuye al síndrome metabólico, a la obesidad y a la diabetes tipo 2 con resistencia a insulina e hígado graso.

Además, se concluye que la alteración de la microbiota precede a la alteración en el peso, lo que es relevante para la prevención de la obesidad. Asimismo, se puede concluir que los staphylococcus aureus actúan promoviendo la inflamación y contribuyendo a la obesidad.

Por otro lado, los lactobacillus y bifidobacteria representan la mayor población en el intestino delgado –donde se absorben los lípidos y los carbohidratos, en especial en el duodeno y el yeyuno–. Sin embargo, no todos los lactobacillus son iguales ya que el L-plantarum y el L-paracasei se han asociado con delgadez mientras que el L-reuteri se asocia a obesidad y alteración del metabolismo de lípidos, disminuyendo la defensa contra del stress oxidativo con pérdida de capacidad de degradar fructosa y glucosa.

Microbiota y su relación con DM tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) es la consecuencia del aumento en la producción de glucosa en el hígado, de la deficiencia de secreción de insulina y de la secreción alterada de glucagón y deficiencia de incretinas. Un factor común entre diabetes y obesidad es la presencia de inflamación en el hígado, los músculos y el tejido adiposo, que se caracteriza por un aumento de citoquinas incluyendo las interleuquinas 6 y 1(IL-6 e IL-1) y del factor de necrosis tumoral alfa (alfa-TNF) que contribuyen a resistencia a insulina y diabetes. También, el aumento de peso per se es un factor inflamatorio. Cuando ocurre una hipertrofia del adipocito como resultado de un exceso de ingesta de calorías, aumenta el alfa-TNF en el tejido adiposo. Esto estimula la producción de factores quimiotácticos, resultando en que el tejido adiposo se infiltre de macrófagos proinflamatorios que producen un aumento en IL-6 e IL-1. Recientemente se han reportado estudios que demuestran que un cambio en la microbiota intestinal puede inducir diabetes. Por ejemplo, se ha reportado que una reducción en clostridiales (especie roseburia y faecalobacterium prausnitzii –ambas generan ácidos grasos de cadena corta–) produce diabetes. También se han reportado, en diabéticos tipo1, cambios en bifidobacterium lactobacillus y clostridium.

Se ha postulado la endotoxemia metabólica como mecanismo para explicar la influencia de la microbiota en DM 2 y la resistencia a la insulina, además de las modificaciones en la secreción de incretinas.

Los lipopolisacáridos (lps) son endotoxinas comunmente encontradas en la membrana externa de las bacterias gram negativas que causan endotoxemia metabólica, que se caracteriza por la secreción de moléculas proinflamatorias. Un aumento en lps se observa en sujetos que incrementan su consumo de grasas y se asocia con resistencia a la insulina. El uso de prebióticos y probióticos puede actuar en forma favorable en la barrera intestinal disminuyendo la endotoxemia inducida por lps y la inflamación sistémica y hepática. Los lps se absorben por los enterocitos y se unen a los quilomicrones que van al plasma. La grasa aumenta la absorción de lps cambiando la microbiota, disminuyendo el eubacterium rectale, bacteroides gram negativos y bifidobacterium, lo que induce intoleracia a la glucosa, resistencia a insulina y aumento en el peso del tejido adiposo. Se ha demostrado recientemente que lps inducen la señal de una cascada metabólica que activa un receptor llamado “toll like receptor 4” (tlr4) que impide la función de la célula beta y la secreción de insulina. Además, a nivel genético, disminuye la expresión de mRNA pdx 1 (pancreas/duodenun home box 1). Un aumento en la especie bifidobacterium puede modular la inflamación en ratas obesas aumentando la producción de glp-1 y reduciendo la permeabilidad intestinal. Hay evidencia de que estas bacterias (producidas y aumentadas por los prebióticos) aumentan el glp-1 y la secreción del péptido, teniendo así ambos efectos favorables en el intestino, disminuyendo la resistencia a la insulina y mejorando la función de las células beta. Además, el uso de prebióticos aumenta el glp-2 en el colon y esto aumenta la expresión de la zona ocludens que mejora la función de la barrera intestinal causando una disminución en la absorción de los lps. Los pacientes con DM 2 tienen disminución en las bacterias productoras de butirato, que es la fuente preferida de energía y mantenimiento de la salud celular del sistema digestivo humano. Esta disminución se ha reportado recientemente en pacientes de cáncer colorrectal y en pacientes envejecientes. Las bacterias predominantes –como se ha expuesto anteriormente– son clostridium coccoides y eubacterium rectale.

Conclusión

Las enfermedades metabólicas son causadas por muchos factores, incluyendo el aumento de consumo de dietas altas en calorías y grasas, la actividad física reducida y la disposición hereditaria.

En los últimos años se ha acumulado mucha evidencia de que la microbiota intestinal juega un papel importante en la regulación y en el balance de energía y, por consiguiente, en el peso. Sin embargo –a pesar de esta evidencia metagenómica– todavía carecemos de una robusta evidencia científica de relación/causa y efecto entre la microbiota, la DM 2, la obesidad y el síndrome metabólico, lo que está aún por confirmarse.

En el futuro necesitaremos más estudios que incluyan variables como la edad, el género, la etnicidad, la dieta y los factores genéticos para determinar si la composición y modulación de la microbiota intestinal nos van a ser de utilidad como armas de terapia para tratar la diabetes y la obesidad.

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