Inmunoterapia en cáncer:

Justiniano Castro, MD

Hematólogo-Oncólogo
Sección de Hematología-Oncología
Hospital Universitario
Departamento de Medicina
Recinto de Ciencias Médicas de la
Universidad de Puerto Rico

Los tratamientos más conocidos contra el cáncer incluyen la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Por años se viene hablando de la manipulación del sistema inmunológico para el tratamiento del cáncer. Los estudios iniciales comenzaron ya en el siglo XIX, pero solo recientemente se han podido desarrollar con éxito tratamientos de este tipo.

“Inmunoterapia contra el cáncer” es el término utilizado para describir el proceso de manipulación del sistema inmunológico humano para así producir un efecto terapéutico contra las células malignas. Esto se basa en el estímulo que producen las proteínas (los antígenos) de las células tumorales en el sistema inmune del cuerpo. Los grandes avances que se han producido en este campo se han debido en gran medida al modelo animal de ratón y al descubrimiento de los mecanismos que controlan la respuesta celular y la reproducción/propagación de las células cancerosas.

Inmunoterapia y mecanismo inmunológico

Brevemente repasemos las células y los procesos inmunológicos involucrados para entender la manera en que funciona la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer.

Las células más importantes en la respuesta inmune contra las células malignas incluyen:

1. Los linfocitos CD8 + y las subclases Th1 / Th2 de linfocitos T CD4 + tradicionalmente denominadas células T citotóxicas y células T cooperadoras. Ellas distinguen –a través del complejo de histocompatibilidad– lo que es propio y lo que no pertenece al organismo, y así producen respuestas inmunológicas específicas y muy potentes;
2. Las células asesinas naturales (NK, natural killers) no requieren la presencia de antígenos por parte del complejo de histocompatibilidad principal (MHC) para la actividad citotóxica. Estas son parte de la inmunidad celular no específica;
3. Los tipos de células adicionales –como las células reguladoras de FoxP3 + CD25 + CD4 + T (Treg) y supresoras derivadas de las células mieloides– inhiben en gran medida la actividad de los linfocitos T citotóxicos; y
4. Los macrófagos, producen interleucina e interferón gamma, mediadores de las respuestas inmunes. Las células dendríticas son presentadoras de los antígenos.
   Estas células son responsables de la destrucción de las células defectuosas que podrían producir cáncer.

Por otro lado, en el proceso de carcinogénesis vamos a encontrar:

1. Liberación de antígenos tumorales por las células cancerosas;
2. Presentación de antígenos a las células del sistema inmune (células dendríticas);
3. Activación y propagación de células efectoras (linfocitos T);
4. Migración de los linfocitos T hacia las células tumorales; y
5. Destrucción de las células malignas por las células efectoras (linfocitos T, NK, etc.).

Los cambios en cualquiera de estos pasos hacen que las células malignas puedan escapar del ataque de las células efectoras del sistema inmune, produciéndose así la propagación del tumor y, eventualmente, las metástasis.

En base al estudio y al conocimiento de los procesos mencionados, se han desarrollados varios tipos de inmunoterapia:

1. Anticuerpos monoclonales (moAb): son proteínas construidas para atacar o modificar las respuestas del sistema inmune a las células cancerosas;
2. Los inhibidores de puntos: estas proteínas actúan como llaves para producir la activación del sistema inmune reconociendo y atacando a las células malignas;
3. Vacunas contra el cáncer: usualmente se inyectan proteínas que producen una respuesta inmunológica contra un antígeno presente en las células malignas. Involucra a un vector viral;
4. Terapias inmunológicas no específicas: incluyen agentes que estimulan el sistema inmune en múltiples pasos; por ejemplo: interleucinas, interferón, terapia de BCG (Bacillus Calmette-Guerin); y
5. Terapias celulares: se utilizan infusiones de células para atacar una proteína en particular, usualmente asociada a una célula maligna.

A su vez, las células malignas desarrollan distintos métodos de escapar al sistema inmunológico adoptivo;

1. Cambios o modificaciones a las citoquinas y el microambiente celular;
2. Activación de los puntos de cotejo inmunitario (immune checkpionts);
3. Muchas vías de identificación de células oncogénicas que originalmente se consideraban como aceleradores puros de la división y el crecimiento de las células ahora se entiende que actúan como mediadores del escape inmunológico; y
4. Cambios en los antígenos tumorales y escape de respuesta inmunológica.

Todos estos signos oncogénicos, mutaciones y producción de sustancias modificadas van a tener como resultado la pérdida de las defensas antitumorales innatas y la inhibición parcial o total del sistema inmune permitiendo la continuación de los procesos cancerosos sin oposición.

Algunos agentes de inmunoterapia

Existen múltiples agentes activos a través de la estimulación inmune que han sido desarrollados y que vienen siendo utilizados con éxito contra distintos tipos de tumores. La siguiente tabla resume varios tipos de agentes disponibles:

Inhibidores de punto
La muerte celular programada 1 (PD-1) se basa en una proteína transmembrana expresada en células T, células B y células NK. Es una molécula inhibidora que se une ligando PD-1 (PD-L1, también conocida como B7-H1) y PD-L2 (B7-H2).

PD-L1 se expresa en la superficie de múltiples tipos de tejidos, incluidas muchas células tumorales, así como células hematopoyéticas. La interacción PD-1: PD-L1 o PD1:PD-L2 inhibe directamente la apoptosis de la célula tumoral, promueve el agotamiento de las células efectoras T periféricas y promueve la conversión de células efectoras T en células T-reg. Esta proteína actúa como un freno en la activación de los linfocitos T reguladores que a su vez son responsables en gran medida de la respuesta antitumoral.

Ejemplos de anticuerpos monoclonales son:
Anti PD-1: Pembrolizumab, nivolumab; y
Anti PD-L: Atezolizumab, avelumab, durvalumab.

Estos agentes han revolucionado el tratamiento de cáncer a tal punto que han recibido indicación por la FDA utilizando un biomarcador y no un tipo de tumor en específico, siendo activos en malignidades positivas para la prueba de inestabilidad de microsatélites (MSI-High).

Agentes contra CTCA-4 (Proteína timocítica citotóxica-4)
Esta proteína es un regulador negativo de los linfocitos T reguladores. El tratamiento con anticuerpos monoclonales puede restaurar su función para actuar contra las células malignas. Ipilimimab, un anticuerpo anti-CTLA-4, fue el primer inhibidor del punto de control inmunitario aprobado debido a su capacidad para prolongar la supervivencia en pacientes con melanoma avanzado.

Terapia de receptor quimérico de células T (Chimeric CAR-T cell therapy)
La manipulación celular de los linfocitos se viene utilizado de forma terapéutica desde hace muchos años. La infusión de linfocitos luego de un trasplante alogénico ha sido usada exitosamente.

Recientemente, se han utilizado subtipos de linfocitos T de manera terapéutica. La transferencia adoptiva de células T se refiere en general a la práctica de manipular células T específicas del paciente ex vivo para hacerlas más reactivas a antígenos específicos. Estas células, coleccionadas por el método de aféresis al paciente, se exponen a agentes virales con un antígeno particular (usualmente de células malignas). Estas, a su vez, van a producir unos receptores llamados CAR. Estas células se expanden en medios de cultivo para luego ser infundidas de vuelta a los pacientes y son activas contra el antígeno en particular presente en las células malignas.

Efectos secundarios

La inmunoterapia viene a ser una de las terapias más exitosas en oncología. Sin embargo, no está libre de efectos secundarios y de limitaciones. Contrariamente a los efectos secundarios de las quimioterapias, la mielosupresión es muy rara con estos agentes. Sin embargo, los efectos autoinmunes como hepatitis, endocrinopatías y colitis, entre otros, son comunes. Recientemente se ha descrito, aún de manera preliminar, a un grupo de pacientes expuestos a estos tratamientos que han presentado empeoramiento del cáncer; si esto se sostiene, podría convertirse en una gran limitación para su uso.

En el caso de la terapia de células, esta tiende a tener toxicidades serias. El síndrome de liberación de citoquinas (Cytokine Release Syndrome) puede ser mortal en estos pacientes. Por ello y ya que su uso se viene generalizando cada vez más, tenemos que estar atentos a toda la gama de información relacionada con estos agentes.

Resumen

La inmunoterapia en cáncer se ha convertido en una herramienta terapéutica muy poderosa. La gama de agentes disponible para el tratamiento de distintas malignidades es extensa y en los próximos años veremos un aumento dramático en la disponibilidad de estos agentes.

La oncología médica ha tenido una gran transformación y nosotros tenemos que mantenernos vigilantes para beneficio de nuestra comunidad. El control de su uso, tanto por potenciales efectos secundarios y adversos –así como también por su alto costo– debe ser prioritario en nuestro sistema de salud.

Referencias

1. Tan E. Cancer Immu. Science 2014; 344:641.
2. J Immuno. 2011; 34: 236.
3. Dávila, Oncoimmu. 2012; 1:1577.
4. Collins JCO 1997; 15: 433-44.