ONCOLOGÍA

Cáncer de próstata avanzado:

Actualización del manejo oncológico
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Robert Hunter Mellado, MD, FACP, MSc
Director de Medicina de Cáncer
Clínica de Oncología Genitourinaria
Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer

Introducción

El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más comúnmente diagnosticada en hombres, y la principal causa de muerte ligada al cáncer en Puerto Rico. Este tumor representa el 37.7% de todos los casos de cáncer y el 16.9% de todas las muertes por cáncer en hombres entre los años 2010 y 2014. En promedio se diagnosticaron anualmente 3,067 hombres con cáncer de próstata y cerca de 503 muertes por esta condición en Puerto Rico. En pacientes con enfermedad avanzada o progresiva, la terapia principal inicial es la ablación de andrógenos. La mediana de supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica varía entre 13 y 32 meses, con una tasa de supervivencia a 5 años del 15%. La implementación de nuevas modalidades para esta enfermedad es urgente.

En los últimos 3 años, se han logrado avances importantes en el manejo de pacientes con cáncer de próstata metastásico o regionalmente avanzado. Este artículo se enfoca en el manejo de pacientes con cáncer de próstata avanzado y que generalmente ya han recibido tratamiento de bloqueo androgénico. En términos generales, la secuencia de eventos terapéuticos se debe individualizar de acuerdo a la clínica del paciente y a sus preferencias en términos de riesgos, beneficios y eventos adversos.

Evaluación de la progresión o respuesta de la enfermedad avanzada

La evaluación y el seguimiento de los pacientes con esta condición deben incluir elementos clínicos y de imágenes, ya que las evaluaciones bioquímicas con marcadores tumorales no son adecuadas cuando se usan en forma aislada en pacientes con cáncer avanzado. Se recomienda repetir los estudios de imágenes cada 6 meses para determinar la necesidad de cambio de manejo.

Bloqueo completo de andrógenos

La relación causal entre andrógenos y la progresión del cáncer de próstata está bien establecida. Por esta razón, la primera intervención que se ofrece en la mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada consiste en bloquear la secreción de andrógenos del cuerpo utilizando medicamentos que disminuyen la secreción testicular de testosterona. Fármacos que inhiben la secreción de FSH y LH de la pituitaria u orquiectomía bilateral son las modalidades utilizadas para esto. Con frecuencia se añaden medicamentos como la bicalutamida que inhibe la función del receptor celular de andrógeno y actúa de forma sinergística con otras terapias. Estas estrategias son frecuentemente efectivas en inducir remisiones en los pacientes, pero raras veces son duraderas. La magnitud de la respuesta depende de la agresividad y del grado de diferenciación del tumor, de la localización de las metástasis y de la tolerancia a las intervenciones terapéuticas. La mayoría de los pacientes eventualmente sufren de progresión de la enfermedad y requieren intervenciones adicionales.

Nuevas terapias hormonales

Investigaciones recientes han identificado alteraciones en el funcionamiento intracelular del receptor de andrógeno en las células tumorales. Estas alteraciones contribuyen a desarrollar escenarios de tumores refractarios a la manipulación androgénica inicial y consisten en mantener señales androgénicas positivas en el interior de las células malignas, a pesar de la inhibición androgénica extracelular.

Hay varios compuestos aprobados que inhiben la actividad intracelular del receptor de andrógeno, como abiraterona y enzalutamida. Su mecanismo de acción es la inhibición del estímulo positivo androgénico intracelular. Estos medicamentos se administran oralmente y suelen ser bien tolerados. Un área de investigación activa en oncología busca definir la mejor opción en términos de la secuencia de administración de estos agentes en pacientes con cáncer. Aunque estos medicamentos están aprobados para pacientes con enfermedad refractaria, estudios recientes sugieren que utilizarlos más temprano en el curso de la enfermedad puede ser de mayor beneficio.

Quimioterapia

Docetaxel: La quimioterapia con docetaxel es uno de los tratamientos más aceptados en esta condición. Múltiples ensayos clínicos han demostrado su efectividad en mejorar la calidad de vida de los pacientes, en una mejoría en los niveles del antígeno prostático específico (PSA), en reducir la masa tumoral, en aliviar los síntomas asociados al cáncer y en mejorar la supervivencia. Es un agente que ejerce actividad antitumoral inhibiendo los microtúbulos celulares y, a la vez, interfiriendo con la actividad mitótica. Se administra por vía intravenosa cada 3 semanas por 10 ciclos, aunque la duración óptima del tratamiento no está bien definida.

Cabaxitaxel: La otra quimioterapia aprobada para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico es el cabaxitaxel. Este es un taxano semisintético con un mecanismo de acción similar al docetaxel. Causa la muerte celular por la interrupción de función de microtúbulos. Supera la resistencia tumoral inducida por docetaxel demostrando actividad en pacientes con o sin tratamiento previo. Está aprobado desde 2010 como terapia de segunda línea en pacientes con enfermedad metastásica de próstata. Se administra por una infusión intravenosa una vez cada 3 semanas. La dosis es de 25 mg/m2, pero se puede reducir a 20 mg/m2 en pacientes seleccionados.

Otros: Sipuleucel-T (Sip-T): Una inmunoterapia celular autóloga para cáncer de próstata metastásico resistente a la manipulación androgénica. Comprende la producción y activación de células mononucleares periféricas autólogas a través de cultivos con múltiples antígenos prostáticos. Una vez activadas, las células se transfunden al paciente que dono las mismas. La evidencia sugiere que induce un efecto inmune mediado por antígeno específico de los linfocitos T humorales y citotóxicos contra las células malignas. La mayor limitación es su alto costo. Aparte de Sip-T, no hay otra modalidad inmunoterapéutica aprobada en cáncer prostático.

Terapias experimentales

Los hombres sometidos a tratamientos aprobados para el cáncer de próstata eventualmente desarrollan progresión de la enfermedad. La inmunoterapia ha sido de beneficio marginal para ellos. Las nuevas generaciones de ensayos clínicos para esta condición están enfocándose en terapias combinadas que incluyan terapia celular adoptiva, vacunas virales, de ADN, virus oncolíticos e inmunoterapia de diversos tipos. Las últimas se combinan con tratamientos tradicionales como quimioterapia, radioterapia y otros. En base al registro de estudios clínicos de NIH, ahora hay más de 1,000 estudios activos para cáncer de próstata. En el cuadro adjunto se desglosan los diferentes estudios de acuerdo a la terapia que se evalúa.

Algunos ensayos clínicos en Puerto Rico

La división de investigación clínica del Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer ofrece múltiples estudios clínicos para esta condición. Los más relevantes son el ensayo en fase II-III de radioterapia y privación de andrógenos después de prostatectomía radical con o sin docetaxel complementario, el ensayo fase II (con placebo), doble ciego, de radioterapia de rescate con o sin tratamiento ampliado de antiandrógenos con apalutamida en cáncer de próstata recurrente y el ensayo aleatorizado (EA8153) de cabazitaxel con abiraterona contra abiraterona para enfermedad extendida después de docetaxel.

(Nota: Interesados en participar en alguno de estos estudios pueden comunicarse con el autor).

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Snapshot of clinical trials ongoing for prostate cancer in 2019.
(A) As of May 2019, a total of 1,195 clinical trials were ongoing for prostate cancer, with 12% of these trials involving at least one immunotherapeutic.
(B) Of the ongoing immunotherapeutic trials, two are in early Phase, 46 are in Phase I, 84 are in Phase II, and seven are in Phase III. Approximately half of the ongoing trials are testing combination therapies with two or more therapeutics.
(C) PD-1/PD-L1 blockade, CLTA-4 blockade, AST, and Sip-T are implemented in combination clinical trials with a variety of different therapies.
Adapted from Front. Oncol., 11 September 2019 https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00884
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