Acercamientos diagnósticos y terapéuticos en leucemias

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Maribel Tirado Gómez, MD
Catedrática Asociada, Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico
Facultad del Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

Aspectos generales y clínicos

Las leucemias son cánceres de la sangre cuya presentación clínica está definida por anormalidades en los conteos de las células que forman la sangre: las células blancas, las células rojas y las plaquetas.

Los signos y síntomas en pacientes con diagnóstico de leucemia son variados y pueden incluir debilidad generalizada, sangrado o formación espontánea de hematomas, fiebres y escalofríos, dolor en huesos y articulaciones, convulsiones, pérdida de peso, sudoraciones nocturnas, dificultad respiratoria, agrandamiento de nódulos linfáticos y de órganos abdominales como el bazo.

Clasificación

La clasificación de las leucemias se basa en la velocidad de evolución del cuadro clínico y en los tipos de células que la conforman. De esta manera, las leucemias agudas se desarrollan en semanas y están caracterizadas morfológicamente por la presencia de células inmaduras o blastos. En contraste, las leucemias crónicas se desarrollan a lo largo de varios meses y las células que la componen poseen una morfología característica de células maduras. Por otro lado, las leucemias mieloides están formadas por células que, en condiciones normales, dan origen a las células rojas, plaquetas y algunos tipos de células blancas como los monocitos, los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos. A su vez, las leucemias linfoides están formadas por linfocitos, un tipo de células blancas cuya función principal es la de producir anticuerpos y mediar la respuesta inmune del cuerpo.

Diagnóstico

El diagnóstico de las leucemias requiere una serie de pruebas que se obtienen a través de un aspirado y de la biopsia de medula ósea, y por muestras de sangre periférica. En ocasiones, se realiza también una punción lumbar para obtener líquido cefalorraquídeo y determinar la presencia de células de leucemia en el sistema nervioso central.

Otras pruebas que se realizan a las muestras obtenidas son los estudios citogenéticos para identificar cambios o anormalidades en los cromosomas, estudios de citometría de flujo para identificar las células que originan la leucemia (linfoides o mieloides, por ejemplo) y estudios moleculares tales como el PCR (polymerase chain reaction) para identificar otras mutaciones que pueden definir la evolución de la enfermedad (prognosis) e informar sobre tratamientos específicos, como veremos más adelante.

Leucemia mielógena crónica (CML)

La leucemia mielógena crónica representa alrededor del 15% de todos los casos nuevos de leucemia. La edad promedio de los pacientes al momento de ser diagnosticados es de aproximadamente 64 años.

Esta leucemia se caracteriza por la presencia de la translocación entre los cromosomas 9 y 22. Una traslocación ocurre cuando un pedazo de un cromosoma se despega y se une a otro, creando un nuevo gen o gen de fusión. En el caso de la leucemia mielógena crónica, esta translocación entre cromosomas crea una proteína llamada tirosina quinasa BCR-ABL. Esta proteína les confiere a las células de leucemia la capacidad de replicarse sin control y de no sufrir muerte celular programada (apoptosis).

El descubrimiento de esta translocación y la tirosina quinasa anormal dio paso al desarrollo de una de las primeras terapias dirigidas en cáncer (targeted therapies). El imatinib (Gleevec) es un medicamento oral que se incorpora al interior de la tirosina quinasa BCR-ABL ocasionando un cambio en su estructura e inactivando la proteína. Al momento, otros inhibidores de la tirosina quinasa están disponibles, tales como el dasatinib (Sprycel), el nilotinib (Tasigna) y el bosutinib (Bosulif). La selección de un medicamento sobre otro debe tomar en cuenta la edad del paciente, sus comorbilidades y su capacidad para tolerar la terapia.

Se ha descrito que uno de los mecanismos de progresión de la enfermedad que ha resultado en el desarrollo de resistencia a los medicamentos de primera línea es la aparición de mutaciones de punto al interior de la tirosina quinasa BCR-ABL. Una de estas mutaciones es la T315I, la cual se asocia con resistencia a todos los medicamentos descritos anteriormente. Para este grupo de pacientes, cuya leucemia expresa la mutación T315I, se ha desarrollado el medicamento ponatinib (Iclusig), que inhibe no solo la tirosina quinasa sino también otros receptores de la célula, tales como el receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGF).

Otro medicamento disponible para esta leucemia e indicado para pacientes que hayan fallado a varias líneas de tratamiento es el mepesuccinato de omacetaxina (Synribo), que es un inhibidor de la síntesis de proteínas.

Si bien en menor grado, el trasplante alogénico de medula ósea continúa siendo una opción de tratamiento para aquellos pacientes que no hayan tenido una respuesta clínica adecuada a los tratamientos antes descritos.

Leucemia linfocítica crónica (CLL)

La leucemia linfocítica crónica es la leucemia más común en adultos. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 72 años, y la enfermedad es más común en hombres que en mujeres. Esta leucemia puede presentarse con anormalidades en los conteos sanguíneos y con agrandamiento de los nódulos linfáticos, del hígado y del bazo.

Un elemento muy importante en la evaluación de una leucemia es obtener su perfil citogenético. Este perfil puede definir la prognosis y la respuesta al tratamiento en algunos casos. Por ejemplo, los pacientes con borramiento o deleción del cromosoma 17p tienen una tasa baja de respuesta a regímenes de quimio-inmunoterapia, como la combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab.

No todos los pacientes con diagnóstico de leucemia linfocítica crónica son tratados al momento de ser diagnosticados. Un paciente con linfocitosis, pero sin linfadenopatía, citopenias o visceromegalia, no se beneficia del tratamiento, pues los estudios no han demostrado un aumento de sobrevida al tratar a los pacientes con pocas manifestaciones de la leucemia.

Hay una serie de criterios que pueden indicar la necesidad de iniciar un tratamiento, tales como fatiga o astenia severa, sudoraciones nocturnas, pérdida de peso, fiebres no relacionadas con infecciones, aumento en el tamaño de la linfadenopatía, aumento en el tamaño del bazo, anemias y trombocitopenias progresivas. Otras consideraciones importantes al decidir el tratamiento de estos pacientes son la edad y las comorbilidades, que pueden afectar severamente su tolerancia al tratamiento.

Históricamente se han utilizado varias quimioterapias en el manejo de la leucemia linfocítica crónica. Entre estas, debemos mencionar los antimetabolitos como la cladribina (Leustatin), la fludarabina (Fludara) y la pentostatina (Nipent). Se han utilizado agentes alquilantes tales como la bendamustina (Treanda) y el clorambucil (Leukeran). Otros agentes que se usan son la ciclofosfamida y los esteroides.

Con el paso de los años, se han identificado proteínas responsables del desarrollo de esta enfermedad, lo que facilitó el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas. Entre las terapias para esta enfermedad, se encuentran los anticuerpos monoclonales, que son moléculas desarrolladas en el laboratorio que se unen a antígenos o proteínas específicas de las células de leucemia. Entre los medicamentos aprobados bajo esta categoría se encuentran los anticuerpos contra el CD52 como el alemtuzumab (Campath), así como varios anticuerpos contra el CD20 como el obinutuzumab (Gazyva), el ofatumumab (Arzerra), el rituximab (Rituxan) y el rituximab con hialuronidasa humana (Rituxan Hycela).

Otras terapias que se utilizan en esta leucemia son el ibrutinib (Imbruvica) y el acalabrutinib (Calquence), que son inhibidores de la tirosina kinasa de Bruton. La tirosina quinasa de Bruton es una quinasa que tiene un rol en los procesos de maduración de los linfocitos B, los que están afectados en esta leucemia.

El idelalisib (Zydelig) y el duvelisib (Copiktra) son medicamentos inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa que, a su vez, se encuentra presente en los linfocitos causantes de esta enfermedad.

Finalmente, el venetoclax (Venclexta), que es un inhibidor de BCL-2, ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. La proteína BCL-2 se ha relacionado con la prevención de la muerte celular programada o apoptosis.

Leucemia linfoblástica aguda (ALL)

La leucemia linfoblástica aguda es la forma más común de leucemia en niños. En adultos, su incidencia aumenta a medida que aumenta la edad y se asocia a mutaciones que le confieren una alta probabilidad de recaídas.

Esta leucemia en particular tiene afinidad por infiltrar el sistema nervioso central, lo que en ocasiones causa convulsiones y déficits de los nervios craneales.

El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda consta de 3 fases: inducción, consolidación y mantenimiento. En la etapa de inducción se provee quimioterapia con la finalidad de alcanzar una remisión o la eliminación de las células de leucemia de la médula. Luego, en la consolidación, se utilizan algunas drogas en dosis mayores y se dan tratamientos intratecales a través de una punción lumbar para eliminar o evitar la infiltración leucémica del sistema nervioso central. En la tercera etapa –de mantenimiento– se utilizan drogas en dosis menores con la finalidad disminuir las posibilidades de recaída de la enfermedad.

Históricamente, en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda se ha utilizado una combinación de agentes quimioterapéuticos, tales como metotrexato, citarabina, vincristina, vincristina liposomal, clofarabine, nelarabine, ciclofosfamida, asparaginasa y 6-mercaptopurina. Sin embargo, en años recientes se han desarrollado nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad.

Cerca del 25% de los adultos con leucemia linfoblástica aguda poseen la translocación entre los cromosomas 9 y 22 o el cromosoma Filadelfia en las células leucémicas. En este grupo de pacientes, los inhibidores de la tirosina quinasa de BCR-ABL (imatinib, dasatinib) se han utilizado mostrando una disminución en la tasa de recaídas.

Otro medicamento aprobado para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda es el blinatumomab (Blincyto). Este es un tipo de medicamento llamado anticuerpo acoplador biespecífico de células T (BiTE). Actúa al dirigir las células T del organismo (parte del sistema inmunitario) para atacar y destruir las células que tienen la proteína CD19 en su superficie (la CD19 se encuentra en la superficie de leucemias de células B).

Otro medicamento para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda es el inotuzumab ozogamicin (Besponsa). Este está formado por un anticuerpo contra CD22 combinado con calicheamicina, la cual actúa afectando la unión de la doble hélice del DNA en la célula de leucemia y, por ende, la elimina.

Leucemia mielógena aguda (AML)

La leucemia mielógena aguda es una de las leucemias más comunes en adultos. La edad promedio al momento de ser diagnosticada es de 68 años. Como en otras leucemias, el diagnóstico de esta leucemia debe incluir una descripción de las anormalidades citogenéticas (cromosomas), así como una evaluación de la ausencia o presencia de ciertas mutaciones moleculares.

Algunas anormalidades cromosómicas tales como la translocación entre los cromosomas 15 y 17 son halladas en la leucemia promielocítica aguda, la cual tiene una alta tasa de curación con medicamentos como el ácido transretinoico total, el trióxido de arsénico y el gemtuzumab ozogamicina.

Por otro lado, los pacientes con mutaciones de mal pronóstico (como el borramiento de los cromosomas 5 y 7) se benefician al ser tratados con un trasplante de médula ósea alogénico, tempranamente en el curso de la enfermedad.

Hay una serie de medicamentos cuyo uso está definido por la presencia de ciertas mutaciones. Por ejemplo, los pacientes cuya enfermedad posee mutaciones en FLT3 se benefician de tratamientos con la midostaurina (Rydapt) u otros inhibidores de FLT3 que se utilizan en escenarios de recaída, tales como el gilteritinib (Xospata).

Otras mutaciones que se deben evaluar y que están presentes en un 20% de estos pacientes son las de IDH1 y IDH2. Las moléculas de IDH son responsables de silenciar la expresión de genes a través de mecanismos epigenéticos. Existen dos medicamentos aprobados para pacientes con estas mutaciones: enasidenib (Idhifa), que es un inhibidor selectivo de IDH2, e ivosidenib (Tibsovo), un inhibidor selectivo de IDH1.

El gemtuzumab ozogamicina es un anticuerpo monoclonal contra el CD33 que está acoplado a una calicheamicina, la cual es citotóxica. Este medicamento está indicado en pacientes cuya leucemia posee expresión del antígeno CD33.

Otra aprobación importante es la de venetoclax (Venclexta), un inhibidor de BCL-2 en combinación con agentes demetilantes (decitabina, azacitidina) para pacientes con leucemia mielógena aguda que no estén aptos para recibir quimioterapias intensas.

Hay otros medicamentos que actúan sobre mutaciones en la vía de Hedgehog. El glasdegib (Daurismo) es un medicamento que actúa sobre una proteína en esta vía y que se puede utilizar con la quimioterapia en personas con AML recién diagnosticada que tienen 75 años o más, o que no están lo suficientemente sanas como para tolerar la quimioterapia fuerte.

Además, el historial de malignidades hematológicas (síndromes mielodisplásicos) o la exposición a agentes quimioterapéuticos por diagnósticos previos de cáncer puede ocasionar el desarrollo de leucemias mielógenas agudas. Para estos pacientes se ha desarrollado CPX-371 (Vyxeos), que es una formulación liposomal con una cantidad fija de la combinación de citarabina y daunorubicina.

Comentario

Varias décadas de investigación científica en las leucemias han servido para identificar nuevas anormalidades genéticas que, a su vez, se han convertido en dianas terapéuticas ofreciendo alternativas variadas de tratamiento para los pacientes de leucemia.

De cara al futuro, se debe seguir desarrollando la participación en estudios clínicos y apoyando la investigación con el fin de encontrar mejores vías de tratamiento para estas enfermedades.

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